腰穿注射细胞安全吗？哥伦比亚学者最新荟萃分析论证安全性较好

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根据之前公开报道的体内研究和人体试验，鞘内（或称蛛网膜下腔）细胞注射是一种安全有效的治疗策略，可改善神经系统疾病患者的生活质量。而本文再次证实了鞘内输送的间充质干细胞（MSC）的安全性。

研究背景

神经系统疾病是影响中枢和周围神经系统的多种疾病的统称，这类疾病导致认知和感觉运动功能下降。神经系统疾病的引起的死亡率较高，占全球死亡人数的16.5%（95% CI 16.1–17.0），是继心血管疾病之后第二大最常见的致死原因。大多数神经系统疾病的特点是广泛的神经元死亡和大脑再生潜力减弱。此外，与其他情况相比，可用的治疗方案受到限制。

先前公开报道的临床试验已经评估了间充质干细胞（MSC）作为神经系统疾病疗法的安全性和有效性，包括阿尔茨海默病、痴呆、帕金森病、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩症和多发性硬化症。 

MSC对损伤部位表现出趋向性，并分泌多种生长和神经营养因子，引发免疫调节和神经保护作用，促进了神经元存活和再生。因此，间充质干细胞治疗可被认为是改善神经功能障碍的有效方法。

MSC治疗可通过多种途径到达蛛网膜下腔，包括动脉内、静脉内、病灶内和鞘内注射。据观察，由于细胞可能无法穿过血脑屏障（BBB）或可能滞留在其他器官中，动脉内或静脉内途径的细胞递送至病变区域，因首过效应导致治疗效果不佳。尽管间充质干细胞具有很高的穿过血脑屏障的潜力，但鞘内递送可显着提高治疗效果，从而增强受损中枢神经系统区域附近的细胞生物利用度。此外，鞘内细胞治疗后没有出现明显的严重不良事件（SAE）。

已有对照临床试验证明鞘内注射间充质干细胞和假手术/安慰剂对照组之间的SAE发生率相当。尽管如此，在神经系统间充质干细胞治疗研究中，静脉注射途径仍然是最常用的，紧随其后的是鞘内注射。

一项发表在《干细胞研究与治疗》杂志上的系统评价和荟萃分析中，来自哥伦比亚先进疗法与转化医学中心的研究团队，根据符合纳入标准的随机对照试验证据，客观的评估了鞘内MSC给药对患有神经系统疾病的成年患者的安全性。

图片来源：文献截图

该研究仅纳入限于英文版已发表的人体研究随机对照试验，他们检索了以下电子数据库：Ovid MEDLINE、Embase、Scopus、Cochrane Library、KCI-Korean Journal Database 和 Web of Science Databases（从建库到2023年4月13日）。通过交叉检查参考文献列表来检查检索到的文章和相关评论。

纳入标准：

（a）患有神经系统疾病的成人中进行的研究；

（b）鞘内施用任何来源的MSC或MSC分化的NSC(神经元干细胞)，单独或与血管内或肌肉内施用相结合，无论细胞来源如何；单独或与标准疗法联合；

(c) 对照组未接受基于MSC的治疗；对照组接受安慰剂、不治疗、标准治疗或假手术；

(d) 报告了安全性结果（与MSC或MSC分化NSC(神经元细胞）治疗相关的任何AE；

图片来源：文献截图

从本研究中包含的随机对照试验中提取的数据与以下方面相关：

(a) 研究特征（第一作者、发表年份、地点、中心数量、样本量和随访）；

(b) 患者特征（年龄和性别）；

(c) MSC 治疗和对照治疗的特点：剂量、MSC 来源、来源（自体或不匹配的同种异体）、递送途径、MSC 制剂（新鲜或冷冻保存）、给药频率（单次或多剂量）;

(d) 有关治疗的信息共同治疗。

图片来源：文献截图

分析结果

文献检索共提取文章581篇。使用自动化工具 (Rayyan System, Inc. 2022) 省略重复研究后，对303篇文章进行了标题和摘要筛选。其中，13篇文章入选全文评审。最后，九项随机对照试验被纳入研究质量评估和数据分析。文献检索和研究纳入流程如下图所示 。

图片来源：文献截图

纳入9项随机对照试验（n=540名患者），样本量范围为10至189名患者（60±52.18，平均值±标准差）；随访期为1天至14个月（9.22±3.93，平均值±标准差），发表日期为2013 年至2021年。纳入的随机对照试验在六个不同国家进行：白俄罗斯（两项随机对照试验）、美国（两项随机对照试验）、西班牙（一项随机对照试验）、中国（两项随机对照试验）、以色列（一项随机对照试验）和韩国（一项随机对照试验）。

七项研究招募了来自单中心的患者，两项研究是多中心的。表1列出了九项随机对照试验中参与者的研究特征和详细信息，例如年龄、性别、干预组和对照组、地点、随访、临床状况和剂量。在纳入的研究中，三项（33.33 %）RCT使用骨髓间充质干细胞（BM-MSC），两项（22.22%）使用脐带间充质干细胞UC-MSC，四名（ 44.44 %）使用诱导分泌高水平神经营养因子（ BMMSCs - NTF）的骨髓间充质干细胞。

关于剂量，两项（22.22%）RCT 施用≤10⁶个细胞，七项（77.78%）施用10⁷至10⁸个细胞。七项 (77.78%) 随机对照试验使用自体 MSC，两项 ( 22.22% ) 使用不匹配的同种异体MSC。六项 (66.67%) 随机对照试验使用新鲜细胞 ，三项 (33.33% ) 在给药前使用冷冻保存的间充质干细胞。没有一个随机对照试验包含使用的异种产品，九个（100%）随机对照试验在无异种培养基中培养间充质干细胞。在干预组的283名患者中，103名患者接受单剂治疗，180名患者接受多剂治疗。所有纳入的随机对照试验均使用鞘内 (IT) 注射作为治疗递送途径。最常见的标准治疗包括利鲁唑等抗癫痫药物 (AED)。

表1:鞘内间充质干细胞随机对照试验的研究特征

MSC 和对照组中总体 AE 的 L'Abbé 图

MSC给药发生的AE情况

对报告发热（间充质干细胞注射后24小时内）和疼痛（注射部位疼痛）的四项随机对照试验的荟萃分析显示，与对照组相比，间充质干细胞组的AE发生率不显着。

与一般疾病和给药部位条件相关的 AE 的荟萃分析

与神经系统疾病相关的AE

九项随机对照试验报告了头痛——非特异性/位置性；一项随机对照试验报告肌肉无力；两项随机对照试验报告了头晕；另一项随机对照试验显示面神经疾病——周围性面神经麻痹。对与神经系统疾病相关的 AE 汇总估计值的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，MSC 组的发生率略高，但差异并不显着（RR：1.16；95% CI 0.87–1.54；I2=0% )

与神经系统疾病相关的 AE 的荟萃分析

与肌肉骨骼和结缔组织疾病相关的 AE：六项随机对照试验的荟萃分析报告：(i) 四肢疼痛 — 上肢或下肢疼痛（四项随机对照试验），(ii) 背痛 — 非特异性、短期背痛（四项随机对照试验），(iii) 关节痛（一项RCT）、（iv）肌痛（一项随机对照试验）、（v）横纹肌溶解症（一项随机对照试验）和（vi）颈部疼痛（一项随机对照试验）。

对主要RCT个体效应大小的汇总估计显示，与对照组相比，MSC的AE发生率显着较高（RR：1.61；95% CI 1.19–2.19；I2 = 0%；）

与感染和侵染相关的 AE：三项随机对照试验的荟萃分析报告了尿路感染（两项随机对照试验）、病毒感染（一项随机对照试验）、上呼吸道感染（一项随机对照试验）、鼻窦炎（一项随机对照试验）、疥疮感染（一项随机对照试验）、远端感染的发生情况手臂（一项随机对照试验）和肾脏感染（一项随机对照试验）。效应大小的汇总估计显示，与对照组相比，MSC组的AE发生率并不显着（RR：1.40；95% CI 0.46–4.25；I 2  = 0%；）；

与呼吸、胸部和纵隔疾病相关的AE：两项随机对照试验报告了呼吸衰竭和咳嗽（均与疾病进展有关）。汇总分析发现，与对照组相比，MSC 组的AE发生率较高，但两组之间的差异并不显着（RR：1.19；95% CI 0.16–9.08；I 2  = 20.14%；) ；

与胃肠道疾病相关的 AE：四项随机对照试验报告了恶心、呕吐、胃肠功能障碍和便秘等不良事件。Meta分析结果显示，与对照组相比，MSCs的AE发生率略高，但差异不显着（RR：1.07；95% CI 0.63-1.83；I 2 = 0%；）；

与损伤、中毒和手术并发症相关的 AE：三个RCT效应大小的汇总估计显示，MSC组的AE发生率并不显着高于对照组（RR：1.07；95% CI 0.85–1.34；I 2 = 0%；） 。三项随机对照试验中报告的 AE 包括手术疼痛、术后并发症、腰椎穿刺后综合征、跌倒、骨折（腿/手）和挫伤；

与心脏疾病相关的AE：一项随机对照试验报告了心脏骤停（不认为与治疗相关）；

与血管疾病相关的AE：一项随机对照试验报告了血肿（与手术或治疗无关）；

与代谢和营养失调相关的AE：一项随机对照试验报告了低钠血症（不认为与治疗相关）。

据研究者所知，这项研究是第一个系统评价和荟萃分析，总结了鞘内输送MSC的安全性，并支持了旨在评估单剂量或多剂量鞘内MSC的安全性和有效性的试验结果。作者认为这种细胞给药途径对于神经系统疾病患者来说是一种潜在安全的治疗方法。

然而，荟萃分析的结果表明，随机对照试验个体效应大小的汇总估计表明，与对照组相比，间充质干细胞与肌肉骨骼和结缔组织疾病相关的不良事件发生率略高；单变量随机效应元回归模型无法证明 AE 发生率与分析中包含的协变量之间的关联。除了统计显着性之外，临床相关性也至关重要，特别是在系统评价和荟萃分析中，只能证明关联性，而不能证明因果关系。

几项研究报告了与治疗和腰椎穿刺程序的局部反应有关的非SAE、短暂AE的发生；这些AE 按CTCAE 5.0 版分类为一般疾病和给药部位条件。本研究结果表明，与接受安慰剂或常规治疗的对照组相比，注射部位发热和疼痛等AE的发生率并不显着（RR：2.07；95% CI 0.76–64.94）。值得注意的是，与CTCAE分类的AE发生相关的症状，例如肌肉骨骼和结缔组织疾病，其AE发生率明显较高（背痛-非特异性、短期背痛；四肢疼痛）；如果在鞘内应用后的早期密切监测，那么接受间充质干细胞治疗的患者的风险就会最小化。

结论

这项系统评价和荟萃分析是使用专门为研究MSC治疗的安全性而定制的综合方法进行的。研究者使用了广泛的电子数据库来减少发表偏见的可能性并提供文献的总体概述。虽然其他系统评价也支持通过不同途径提供MSC治疗的安全性，但本研究是它利用统计学来汇集与鞘内递送 MSC 相关的安全数据，包括九个随机对照试验的共同终点。

研究者表示，规模较小的研究可能存在偏差，因为它们针对的是高危人群（如有神经系统疾病的患者），而即使是小规模的研究，间充质干细胞治疗也可能对这些人群有益，从而导致规模较小的研究却显示出更高治疗效果的趋势。

总之，通过鞘内注射施用MSC导致与肌肉骨骼和结缔组织疾病相关的AE略有增加，但没有观察到严重不良事件，这证实了先前临床试验的结果，表明鞘内注射间充质干细胞可能是神经系统疾病患者的安全治疗方式。受限于小规模研究效应的证据以及可能存在问题的试验交叉设计，未来的分析需要大样本量和精心设计的、具有较长随访期的多中心随机对照试验。

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本文首发于摩西聊科技

作者：摩西| 编辑：暖风

参考文献：

Mesa Bedoya, L.E., Camacho Barbosa, J.C., López Quiceno, L. et al. The safety profile of mesenchymal stem cell therapy administered through intrathecal injections for treating neurological disorders: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Stem Cell Res Ther 15, 146 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-024-03748-7

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